Arrowhead ARO-INHBE/ARO-ALK7 KOL 이벤트 내용 요약.

1) 행사 구성 및 목적(오프닝) 진행: Wilson → Vince Anzalone(IR) 오프닝 목적: 비만 후보 2개(ARO-INHBE, ARO-ALK7)의 Phase 1/2a 중간 데이터 공개 아젠다: 1. 외부 KOL Carel le Roux: 비만 치료의 unmet need와 향후 방향 2. James Hamilton(CMO): Activin E–ALK7 축 타깃 근거 및 임상 데이터 3. Chris Anzalone(CEO): Key takeaways 4. Q&A 2) KOL(Carel le Roux) 핵심 메시지: “비만=단일 질환이 아니라 ‘아형(phenotype)’이 있고, 목표는 체중이 아니라 ‘건강 이득(health gain)’” (1) 비만 치료의 패러다임: BMI/체중 중심 → 내장지방(visceral fat)·장기지방(liver/pancreas fat) 중심 내장지방은 절대량은 적지만 대사질환을 “드라이브”한다고 강조 T2D 환자는 비당뇨 대비 예후가 여전히 나쁨(CV death gap 지속) → 추가 치료 필요 (2) “Discordant obesity” 개념 같은 BMI라도 매우 비만하지만 대사적으로 건강한 군 덜 비만하지만 대사적으로 매우 불량한 군 유럽 IMI 프로젝트(언급)에서 고혈압/간효소/지질/고혈당/염증 등 discordant profile이 존재하며, 특히 고혈당 discordant 군은 CVD·stroke·liver failure 위험이 높다는 논지. (3) 현재 치료의 성과와 한계 세마글루타이드 vs 터제파타이드: 체중 감량은 크게 진전(대략 15% vs 21% 수준, 72주) 그러나 미래에는 “%체중감소”보다 BMI 목표 WHtR(waist-to-height ratio) 목표 같은 treat-to-target 프레임이 중요해질 것이라고 주장 실제로 목표(BMI+WHtR)를 동시에 만족하는 비율은 제한적이며, 목표 도달 시 심혈관 위험인자 정상화 비율이 크게 상승(baseline 대비 크게 개선)한다는 점을 강조. (4) T2D+비만의 unmet need T2D 환자는 incretin(GLP-1/GIP)에서 체중감량이 덜함 따라서 새로운 MOA가 GLP 계열을 보완/증폭하는 병용 전략이 중요 (5) 결론 미래 비만 치료는 아형 인지 내장지방 감소를 통한 cardio-kidney-metabolic outcome 개선 병용치료로 낮은 CV risk 상태 달성 로 간다고 정리. 3) 회사 측 기전 설명(James Hamilton): Activin E–ALK7 축과 인간 유전학 근거 INHBE(간) → Activin E(혈중) → 지방세포 ALK7 결합→ lipolysis 억제, 지방세포 비대/지방축적 촉진 INHBE/ALK7 loss-of-function 변이 보유자에서 WHR(BMI 보정) 개선 ASCVD/T2D risk 감소 ApoB/HbA1c/visceral fat 등 개선 → “유전학적으로 검증된 축”이라는 포지셔닝 치료 가설: INHBE 또는 ALK7을 RNAi로 silencing하면 LoF 유사 phenotype을 재현 가능 4) ARO-INHBE(AROINHBE-1001) 임상 요약 (1) 설계 BMI ≥30 비만 자원자: SAD/MAD 단독요법 비당뇨/당뇨 비만: 티르제파타이드(TZP)+ARO-INHBE 병용군 포함 주요 평가: 안전성/PK, 탐색적 효능(Activin E, 체중, MRI body comp, lipids/glycemic 등) (2) 단독요법(비당뇨 비만 자원자) Baseline: 체중 100kg+, BMI 35+, HbA1c 정상 범위, Activin E 450~500 pg/mL 수준 Activin E 감소: 용량 의존적, 400mg에서 평균 최대 ~85% 감소, 단회 투여 후 3개월 이상 지속 MRI body composition 개선 내장지방 ~10% 감소 간지방 ~38% 감소 lean mass 소폭 증가(~2% 언급) muscle fat infiltration 감소 반복투여 시 내장지방 감소가 더 커져 placebo-adjusted 최대 ~15.6% 언급 (3) T2D+비만 병용요법(핵심 강조 파트) Baseline: 나이↑(평균 52), BMI 36.6, 간지방 17.1%(MRI-PDFF), HbA1c 7.4, Activin E 661 pg/mL로 더 높음 문헌/전임상/자체 데이터로 인슐린 저항성과 Activin E 상승의 상관을 재강조 병용 시: Activin E 최대 ~84% 감소(2회 투여 후), TZP 단독은 Activin E 감소 없음 체중: 16주 시점 병용(고용량) 9.4% vs TZP 단독 4.8% MRI(12주): 내장지방 23.2% 감소 총지방 15.4% 감소 간지방 76.7% 감소 → TZP 단독 대비 “약 3배” 수준의 fat loss enhancement 주장 해석(가설): 정상에서는 인슐린이 lipolysis의 주요 조절자인데, 인슐린 저항/분비저하(T2D)에서는 Activin E 같은 다른 조절축의 기여가 커져 타깃 억제 효과가 더 도드라질 수 있다고 설명. (4) 안전성 대체로 mild TEAE, 중단 사례 없음 주사부위 반응 경미 GI AE는 병용 vs TZP 단독 유사 SAE 1건(limb abscess) 있었으나 약물 관련성 “없음” 평가 ALT/HbA1c 등 주요 lab에서 의미 있는 악화 패턴 없고, T2D군에서는 간지방 감소와 함께 ALT 개선 가능성 언급 5) ARO-ALK7(AROALK7-1001) 임상 요약(초기) (1) 설계 특징 INHBE와 유사한 SAD/MAD + 병용 코호트 구조 차이점: 지방조직 biopsy로 ALK7 mRNA knockdown을 직접 측정 MAD 재투여 간격을 3개월로 설계(영장류 지속성 근거) (2) 초기 결과 200mg 단회 투여에서 평균 ALK7 mRNA knockdown 88%, 개인 최대 96% 최소 12주 지속 시사 MRI(8주): 내장지방 placebo-adjusted 14.1% 감소 안전성: 대체로 양호, SAE 없음, 중단 없음 6) CEO(Chris Anzalone) Key Takeaways: “아직 초기지만, T2D 비만에서 ‘질 좋은 체중/지방 감소’와 adipocyte RNAi PoC가 의미” ARO-INHBE: Activin E 강력/지속 knockdown(평균-85%, 최대-94%) 단독요법에서도 내장·간지방 감소 시그널 T2D 비만에서 TZP 병용 시 체중감량 2배(9.4% vs 4.8%), 내장/총/간지방 감소가 TZP 대비 큰 폭(“3배” 표현) ARO-ALK7: 인간에서 adipocyte 타깃 RNAi knockdown 최초 입증이라는 포지셔닝 내장지방 감소(8주) 시그널이 INHBE보다 강할 가능성 언급 Next steps: 기존 시험 확장(표본수↑, 1년 추적) T2D 비만에서 단독요법 코호트 추가 다른 GLP 약물과 병용 코호트 Phase 2를 최대한 빨리(현재 1/2a 추가가 “gating”은 아님) GLP 중단 후 maintenance therapy 컨셉 시험 obesity pipeline 확장(간/지방 타깃, dimer 2-gene silencing, CNS 플랫폼) 7) Q&A 요지 요약 (1) “왜 단독요법에서 체중감량이 제한적인데, T2D 병용에서 체중감량이 커지나?” 답변 요지: 아직 가설 단계이나 비당뇨에서는 Activin E 시스템이 덜 ‘dysregulated’, T2D에서는 더 활성화되어 효과가 더 크게 나타날 수. (2) “같은 Activin E 감소인데 200 vs 400mg에서 체중 궤적이 달라 보임(표본 작음/아웃라이어?)” 답변 요지: serum Activin E만으로 간 내 상황을 완전히 대변 못할 수 있음 다른 프로그램(ANGPTL3)에서도 knockdown과 임상 biomarker의 dose-response가 다르게 나온 사례 언급 소표본이라 더 확인 필요